당뇨병이 없는 비만 어린이에게 metformin을 투여 시 사춘기 이전(prepubertal)인 아동에서 체질량 지수(BMI)와 염증 및 심혈관계 관련 비만 변수를 개선하지만 사춘기인 어린이에서는 그렇지 않다는 새로운 연구결과가 발표되었다.

스페인 Granada 대학 Belen Pastor-Villaescusa 박사 연구팀의 무작위 대조군 연구(RCT, randomized controlled trial)인 이 연구는 최근 Pediatrics 에 온라인 게재되었다.

비만인 사춘기 아동에서 metformin이 효과가 없다는 것은 체중에 따른 용량의존적인 효능을 고려할 때 이들 아동에게 투여된 용량이 적은 것과 연관되었을 수 있다고 저자는 언급하였다. 소아비만은 치료가 쉽지 않은 건강 문제이며 생활습관을 바꿈으로써 해결될 수 있다고 하더라도 단순한 관리전략으로는 부족한 측면이 존재한다.

비만인 성인에서 metformin 치료가 실질적인 체중 감소를 효과적으로 유도하지만 소아비만에 대한 근거는 부족하다. 또한 사춘기인 소아에서 metformin의 효과가 떨어질 수 있으나 RCT 연구는 연구 설계에서 이러한 부분을 설명하지 못한다.

따라서 Pastor-Villaescusa 박사 팀은 비만 아동에게 metformin (500 mg씩 1일 2회) 또는 위약을 투여한 RCT를 시행했다. 이 연구는 최초로 신체 발달의 태너 척도(Tanner scale)에 근거하여 성별, 사춘기 단계에 따라 연구대상자를 층화하였다. 전향적 이중맹검 위약 대조군 시험으로서 스페인의 4개 병원에서 시행됐으며 당뇨병 환자가 아닌 비만 아동 140명(남자 72명, 여자 68명)을 대상으로 하였다. 참가자의 연령은 6.8-15.3세였으며 Tanner stage I로 사춘기 이전에 해당하는 카테고리는 67개, Tanner stage I에서 V에 해당하는 사춘기의 카테고리는 73개로 분류되었다. 이 연구의 1차 평가변수는 BMI z score의 감소, 2차 평가변수는 인슐린 저항성, 심혈관계 위험 및 염증의 바이오마커 등이었다.

Metformin을 6개월간 투여 후 사춘기 이전 아동에서 위약 대비 BMI z score가 유의하게 감소하였다(-0.8 vs -0.6, p=0.04). 또한 인슐린 저항성을 나타내는 quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) (0.010 vs -0.007, p=0.01), adiponectin/leptin (A/L) ratio (0.96 vs 0.15, p=0.01)과 염증 관련 변수인 interferon-γ (-5.6 vs 0, p=0.02), 심혈관계 관련 변수인 total plasminogen activator inhibitor-1 (-1.7 vs 2.4, p=0.04)를 유의하게 향상시켰다.

대조적으로 사춘기 비만 아동에서의 metformin 치료는 위약 대비 BMI z score에서 유의한 감소를 나타내지 않았다(p=0.19). 또한 QUICKI (0.010 vs -0.007, p=0.60), A/L ratio (p=0.32), interferon-γ (p=0.37) 및 total plasminogen activator inhibitor-1 (p=0.79)도 모두 유의하지 않았다.


■ 사춘기 비만 아동에서의 미미한 효과, 저용량 때문?
연구저자는 사춘기 아동에서 metformin의 효과가 부족한 것은 투여된 용량이 상대적으로 낮은 것과 관련이 있을 것이라고 제안한다. 두 그룹의 어린이 모두 동일한 용량의 metformin (500 mg씩 1일 2회)을 복용하여 사춘기 어린이에서 체중 1 kg 당 metformin 용량이 약 50% 정도 낮았기 때문에 효과가 나타나지 않았을 가능성이 있다.

또한 Pastor-Villaescusa 박사 연구팀은 복용한 약물의 개수를 카운트하여 복약순응도를 평가하거나 생활습관의 변화를 평가하는 것의 어려움 등을 연구의 한계점으로 인정하였다. 그럼에도 불구하고 연구진은 사춘기가 metformin의 반응성을 변화시키는 데에 중요한 역할을 하는 생리학적 단계임을 밝힌 것에 의미가 있으며 향후 연구에서 metformin의 용량효과관계(dose-effect relationship)가 연구되어야 한다고 강조했다.

편집위원인 미국 워싱턴 DC 국립어린이병원(Children's National Health System)의 Paul Kaplowitz 박사는 metformin이 사춘기 이전의 아이들에게만 효과가 있다는 결과에 실망감을 드러냈다. 그러나 그 또한 사춘기 어린이에서의 미미한 효과가 체중에 따른 metformin의 용량의존적 효능과 관련이 있다는 저자의 의견에 동의한다.

Kaplowitz 박사는 이전에 발표된 대부분의 metformin-비만 연구에서 850 mg (또는 1000 mg씩) 1일 2회까지 복용량을 증가시켰음을 지적했다. 또한 위의 연구들에서 10대 청소년과 12세 미만 어린이들의 BMI가 감소했기 때문에 사춘기가 metformin의 효능을 감소시킨다는 증거는 없으며, 이러한 연구의 대부분이 6개월 이하로 수행되었기 때문에 연구기간이 길어지면 BMI가 더 감소하는지가 궁금하다고 말했다.

Kaplowitz 박사는 Pastor-Villaescusa 박사 연구팀의 이번 연구결과에서 답을 얻은 것보다 답을 얻지 못한 것에 더 많은 의문을 남긴다고 강조한다. 그러나 그는 이 연구결과가 당뇨전단계이면서 제2형 당뇨병의 강한 가족력이 있는 어린이 또는 생활습관이 크게 개선되었지만 체중 감량에 여전히 어려움을 겪고 있는 일부 어린이를 치료할 때에 metformin 요법의 한계점을 제시하고 있다고 하였다. 그는 위와 같은 어린이들에서 내약성이 떨어지는 경우 BMI를 낮추는 주요 요인인 식욕감소를 위해 metformin의 용량을 최대 용량인 1000 mg씩 1일 2회로 증량하는 것이 바람직하다고 결론내렸다.

참고로 이 연구는 Spanish Ministry of Health, Social and Equality, General Department for Pharmacy and Health Products의 지원을 받았으며 저자와 편집인은 재정적인 관련이 없음을 표명했다.


출처: Medscape