임산부의 항우울제 복용과 자녀의 지적 장애에 유의한 상관관계가 없다는 연구 결과가 발표되었다.

미국 마운트 사이나이 아이칸 의과대학(Icahn School of Medicine at Mount Sinai) 연구팀은 지적장애(intellectual disability)를 진단받은 아동을 조사한 결과 태아기에 어머니로부터 항우울제에 노출된 경우는 37명(0.9%), 어머니가 항우울제를 복용하지 않은 경우 819명(0.5%)였다고 밝혔다. 비록 태아기에 어머니로부터 항우울제에 노출된 경우 지적 장애에 대한 상대적 위험도(RR, relative risk)의 추정치는 더 높았으나, 부모의 연령 및 정신질환 병력 등의 교란변수를 보정한 후에는 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.

연구 제1저자인 Abraham Richenberg 교수는 이번 연구가 임상의에게 전달하는 메시지는 임신 중 항우울제 복용, 특히 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors)와 같은 약물의 사용이 자녀에서의 지적 장애와 상관관계를 나타냈다고 하더라도 이것이 약물에 의한 것이 아닐 수 있다는 것이라고 말했다. 그는 이러한 상관관계가 정신질환 병력, 부모의 연령, 임신전 어머니의 정신질환 여부 등 지적 장애와 관련된 부모의 기타 특성에 의한 것이라고 밝혔다.

이 연구는 최근 JAMA Psychiatry 에 게재되었다.


■ 임산부에서 항우울제의 사용 증가
지적 기능(IQ 70 미만)과 적응행동(일상적인 사회적 기능과 수행기술 등을 포함) 모두에 심각한 제약을 보이는 지적 장애는 종종 염색체 및 유전 인자 또는 태아의 발육에 영향을 미치는 인자, 독성 물질 등 유전적 및 환경적 요인에 기인한다. 또한 임신기간 중 특정 항경련제 및 기분 안정제(mood stabilizer) 등을 포함하는 약물을 지속적으로 복용한 경우 자녀에게 인지 능력 저하 및 IQ 저하와 관련성이 있다고 보고되어왔다.

임산부에서 항우울제는 일반적으로 사용되며 SSRI는 이중 특별한 경우 사용되는데, 그 빈도가 점차 증가되고 있다. 이들 약물은 태반을 통과하며, 동물 실험과 일부의 사람을 대상으로 관찰한 연구에 따르면 자손에서 기형을 유발한다고 알려져 있다.

또한 지적 장애는 흔히 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)와 함께 발생하는데, 이는 임신 중 항우울제의 사용과 관련되어 있다고 많은 연구에서 보고해왔으나 모든 연구가 다 관련성을 보고한 것은 아니었다.

임신 중 항우울제 사용이 자녀의 지적 장애 발생에 미치는 영향을 확인하기 위해 연구진은 Swedish National Registry를 사용하여 2005년 7월 1일로부터 임신되어, 2006년 1월 1일-2007년 12월 31일 사이에 태어난 179,007명의 어린이를 대상으로 인구 기반 코호트 연구(population-based cohort study)를 진행하였다. 약물 복용기간은 투약 시작일로부터 마지막 투약일까지로 계산되었고 하루에 한 알 복용한 것으로 가정하였다.

임신 중 항우울제를 복용하지 않은 어머니로부터 출산된 자녀들은 ‘미노출군’으로 분류되었다. 항우울제 복용기간은 추정된 임신 날짜로부터 출산일까지로 정의하였다. 임산부가 임신기간 중 항우울제를 두 번 이상 복용한 경우에는 자녀를 ‘노출군’으로 분류하였다.

이전의 연구에 따르면, 출생 후 시간이 지남에 따라 자녀에서 정신질환의 유병률이 증가되었으며 이 코호트 연구에서도 시간에 따른 유병률의 증가가 관찰되었기 때문에 연구진은 2005년 1월 1일로부터 생년월일까지를 생존일로 합산하여 잠재적인 시간에 따른 경향성을 보정하였다.

자녀 출생 기준 부모의 연령은 20대(20-29세), 30대(30-39세), 40대(40세 이상)로 분류하였으며 20대를 reference로 설정하였다.

부모의 교육수준은 사회경제적 지위의 척도로 사용되었다. 질병으로 인한 교란 변수를 보정하기 위해 Swedish National Patient Register에서 확인된 출산 전 부모의 정신질환을 여러 개의 하위그룹으로 분류, 분석에 포함하였다. 또한 임신기간 중 아버지의 정신질환 치료제 사용과 어머니의 항우울제 외 향정신성 약물의 사용도 포함하였다.


■ 교란 변수(Confounding Factors)의 역할
연구진은 임신기간 중 한 가지 항우울제만 복용한 산모에서 태어난 자녀와 임신 중 개수에 상관없이 항우울제를 복용한 산모의 자녀를 항우울제에 노출되지 않은 자녀와 각각 비교하였다.

연구에 참여한 179,007명(추적 종료시점에서의 평균 연령 7.9세, 남아 92,133명(51.5%), 여아 86,784명 (48.5%)) 중 항우울제 노출되었던 아동 37명(0.9%), 항우울제 노출되지 않았던 아동 819명(0.5%)이 지적 장애를 진단받았다.

임신기간 중 2가지 이상의 항우울제를 복용한 산모에서 태어난 아이는 3982명(2.2%)이었고 임신기간 중 항우울제를 복용하지 않은 산모에서 태어난 아이는 172,646명(96.4%)이었다. 항우울제에 노출된 아이들 중 지적 장애를 진단받을 상대적 위험도(unadjusted RR)도는 1.97이었다(95% [CI] 1.42-2.74).

그러나 잠재적 교란 변수를 보정한 상대 위험도는 1.33(95% CI, 0.90-1.98)으로 나타났다. 임상적으로 적절한 하위 표본(n=8,021)으로 제한하여 비교분석하였다.

임산부에서 가장 많이 복용된 항우울제는 SSRI계 약물이었으며(SSRI 3178명(79.8%), non-SSRI 항우울제 804명(20.2%)), 항우울제가 아닌 기타 향정신성 약물을 복용한 여성은 1626명(0.9%)이었다.

모든 교란 변수를 보정하였을 때, 임신기간 중 SSRI를 복용한 경우 자녀의 지적 장애 발생의 상대적 위험도는 1.48(95% [CI] 0.98-2.23)였으며, non-SSRI 복용 및 기타 향정신성 약물 복용에 의한 자녀의 지적 장애 발생의 상대 위험도는 각각 0.81(95% [CI] 0.33-2.00) 및 1.31(95% [CI] 0.75-2.27)이었다.

임신기간 중 항우울제를 한 가지만 또는 개수와 상관없이 복용한 경우 자녀의 지적 장애 발생의 상대 위험도는 위의 주요 분석결과에 비해 낮게 나타났지만 점진적으로 완화되는 양상에서는 유사성을 보였다.

교란 변수를 보정하지 않았을 때 임신 중 항우울제를 복용하지 않은 어머니에서 태어난 자녀의 0.5%가 지적 장애를 진단받은 것에 비해 임신 중 항우울제를 복용한 어머니에서 태어난 자녀의 0.9%가 지적 장애를 진단받아 상대 위험도가 높게 나타났다. 그러나 부모의 교란 요인을 점진적으로 보정하였을 때 상대 위험도 1.33(95% [CI] 0.90-1.98)로 통계적으로 유의하지 않았으며, 연관성은 점차 낮아지는 결과를 보였다.

연구진은 이 연구의 한계점으로 처방내역과 수집된 약물의 데이터만을 사용한 점과 환자의 복약순응도를 포함하지 못한 것을 언급하였다. 또한 Swedish National Patient Register에서 일차 진료에 관한 정보를 제공하지 않기 때문에 여기서 진단받은 지적 장애는 누락되었을 수 있다. 또한 조절되지 않는 당뇨병(uncontrolled diabetes), 감염성 또는 독성 물질과 같은 교란 변수는 보정될 수 없었다.

Reichenberg 박사는 어머니의 임신 중 항우울제 복용에 의해 자녀의 자폐증 및 지적 장애의 위험이 증가되는 것이 아니며 어머니의 유전적 요인 또는 기타 교란 변수에 의해 위험이 증가될 수 있다고 하면서, 증가된 위험조차도 매우 작다고 말했다.


■ 프록시 위험인자(proxy risk factor)
캐나다 BC 어린이 병원(BC Children's Hospital)의 Tim F. Oberlander 박사는 이 연구가 "항우울제 영향과 그 약물에 대한 정서(mood)를 구별하는” 적절한 방법론적 접근법을 취했다고 평가하였다. 그는 이 연구에서 산모의 정신건강과 관련된 위험을 통제하고자 하였으며, 무작위 대조군 연구(RCT, randomized controlled trial)로 약물의 영향을 연구할 수 없기 때문에 이를 대신하여 출산 전 기분 장애(mood disorder)를 진단받고 임신 중 항우울제를 복용한 어머니의 자녀와 항우울제를 복용하지 않은 어머니의 자녀를 비교한 것이라고 말했다.

그러나 그는 궁극적으로 일부 아동에서 태아기의 항우울제 노출을 유발했던 어머니의 환경적 또는 유전적 경로가 공유됨으로써 자녀에서 발달과 연관된 위험이 초래될 수 있다고 지적했다. British Columbia 대학 소아과의 Oberlander 박사 또한 SSRI에 노출되는 것이 어머니의 상위 유전적 및/또는 환경적 위험인자에 대한 '히치하이커(hitchhiker)', 즉 일종의 프록시 위험인자(proxy risk factor)라고 할 수 있다고 하면서 이 연구결과에 반영된 자녀의 발달 결과의 주된 기여요인은 아니라고 언급하였다.

또한 그는 태아기의 SSRI 노출과 발달 위험에 관한 이변 연구 또는 선행 연구에서 인과관계(causality)를 추정하지 않는 것이 중요하다고 경고하면서, 출산 전의 SSRI 노출은 임산부의 정신건강과 관련된 문제이며 임산부의 정신건강이 양호하지 못한 것은 중요한 공공보건 문제로 여겨져야 한다고 지적하였다. 또한 임신기간 중 치료되지 않은 우울증은 조산이나 유아기의 신경행동과 동일한 위험을 가지고 있으며, 자녀에서 잠재적인 위험은 임산부의 잘 조절되지 않거나 치료되지 못한 우울증으로 인한 위험과 균형 있게 다뤄져야 하고, 임산부의 우울증을 치료하지 않는 것이 결코 해답은 아니라고 강조하였다. 지적 장애 및 발달 장애에 대한 유전적인 위험에 대한 어머니의 기분 장애의 영향을 해결하는 것은 그 다음으로 다뤄져야 할 중요한 문제라고 덧붙였다.

Richenberg 교수는 이에 동의하며 여성들이 우울증의 약물 치료를 스스로 중단해서는 안되며, 임상의는 대규모의 연구라 할지라도 한가지 연구 결과만을 가지고 진료 지침이나 가이드라인을 변경해서는 안 된다고 말했다. 약물로 인한 위험의 증가 정도가 매우 작기 때문에 이 부분에 대해 주치의와 매우 신중하게 논의해야 하며, 임상의는 결과를 더욱 설득력있게 만들 새로운 문헌과 대규모의 연구들을 계속해서 습득해야 한다고 덧붙였다.


출처: Medscape