미국 식품의약국(FDA, The U.S. Food and Drug Administration)은 지난 8월 30일, 역사상 최초로 유전자 치료제인 Kymriah^®를 승인하였다. Kymriah^® (tisagenlecleucel)는 카이메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)-T 세포 치료제로 25세 이하의 불응성 또는 재발성 B 세포 전구체 급성 림프구성 백혈병에 승인되었다.

급성 림프구성 백혈병(ALL, acute lymphoblastic leukemia)은 골수 및 혈액 내의 림프구 계통 세포에서 발생하는 혈액암으로, 조혈모세포가 혈액 세포로 증식, 분화, 성숙, 파괴되는 과정에 유전적인 변이가 생겨 비정상적인 림프구가 과다하게 생성되는 질환이다. 급성 림프구성 백혈병은 미국에서 가장 흔한 소아암으로 질병이 빠르게 진행된다. 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에서는 매년 20세 이하의 약 3,100명 정도가 급성 림프구성 백혈병 환자로 진단된다고 추정하며, 우리나라에서의 발생빈도는 전체 암 중 0.3%이다.

급성 림프구성 백혈병은 주로 B 세포에서 발생되며 이외에도 T 세포, 자연살해세포(NK cell, natural killer cell)에서 발생되기도 한다. Kymriah^®는 표준요법에 반응하지 않거나 재발성인 25세 이하의 B 세포 급성 림프구성 백혈병 환자에 승인되었다.

FDA의 Scott Gottlieb 국장은 유전자 치료 및 세포치료와 같은 새로운 기술이 의학을 변형시킬 수 있는 잠재력을 지녔으며 난치병을 치료할 뿐만 아니라 환자를 회복시킬 수 있는 변곡점을 만들고 있다고 하면서, FDA에서는 생명을 살리는 획기적인 치료법의 개발 및 검토를 돕는데 최선을 다하고 있다고 밝혔다.


■ Kymriah^® (tisagenlecleucel)란?
Kymriah^®는 자가유래의 T 세포를 유전적으로 변형한 면역요법이다. 개별 환자에서 T 세포를 추출한 뒤 혈액암 세포를 공격하게 하는 단백질인 카이메릭 항원 수용체(CAR)을 생성하게 하는 유전자를 이 T 세포에 주입하고 증식시켜 다시 환자의 몸에 주사함으로써 유전자가 변형된 자가유래의 T 세포가 백혈병 세포 표면의 특정 항원(CD19)을 인식하여 공격, 사멸시키는 것이다. Kymriah^®의 용량은 환자별로 다르게 사용되므로 맞춤형 치료제라고 할 수 있다.

미국 FDA의 생물의약품국(CBER, Center for Biologics Evaluation and Research)의 Peter Marks 국장은 최초의 유전자 치료제인 Kymriah^®가 치료법이 매우 제한적이었던 25세 이하의 급성 림프구성 백혈병 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 뿐만 아니라 임상시험에서 우수한 관해율 및 생존율을 나타냈다고 밝혔다.

불응성 또는 재발성 B 세포 전구체 급성 림프구성 백혈병 환자 63명을 대상으로 한 다기관 임상시험에서 Kymriah^®는 투여 3개월 만에 혈액학적 완전 관해율이 83%에 달했고 12개월째의 전체 생존율은 80%이었다.

Kymriah^®의 심각한 이상반응으로, 고열 및 독감 유사 증상을 일으키며 CAR-T 세포의 활성화 및 증식에 대한 전신반응인 사이토카인 방출증후군(CRS, cytokine release syndrome)과 신경학적 event는 블랙박스 경고(black box warning)하도록 명시되었다. 사이토카인 방출증후군과 신경학적 event 모두 생명을 위협할 수 있다. 이외의 심각한 이상반응으로 중증 감염, 저혈압, 급성 신손상(acute kidney injury), 발열 및 저산소증이 보고되었으며 대부분의 증상은 Kymriah^® 주사 후 1-22일 이내에 나타났다. 또한 정상 B 세포에도 CD19 항원이 존재하므로 Kymriah^®에 의해 항체를 생성하는 정상 B 세포까지 파괴될 수 있어 장기간 투여시 감염의 위험이 증가될 수 있다.

FDA는 2세 이상의 CAR-T 세포에 의한 중증 또는 생명을 위협하는 사이토카인 방출증후군을 치료하기 위해 Actemra^® (tocilizumab)의 적응증을 확대 승인하였다. CAR-T 세포 치료를 받은 환자에서 발생된 사이토카인 방출증후군은 Actemra^® 투여(1-2회) 2주 후 69%에서 유의하게 호전되었다.

사이토카인 방출증후군 및 신경학적 event의 위험 때문에 Kymriah^®는 위해경감 전략 중 가장 강력한 안전사용보장조치(ETASU, elements to assure safe use)를 포함한 의약품 위해관리제도(REMS, risk evaluation and mitigation strategy)를 적용하도록 지정되었다. FDA는 Kymriah^®를 취급하는 병의원에 대해 별도의 인증을 요구하고 있다. 인증의 일환으로 Kymriah^®를 처방 또는 조제, 관리하는 직원들은 사이토카인 방출증후군과 신경학적 event를 인지하고 대처할 수 있도록 훈련받아야 한다. 또한 인증된 의료시설은 유사 시에 toclizumab가 신속하게 주입될 수 있음을 확인한 후, 환자에게 Kymriah^®를 투여하도록 하는 프로토콜을 마련해야 한다. REMS는 Kymriah^® 주사 후 사이토카인 방출증후군 및 신경학적인 독성 증상 및 징후에 대해 환자들을 교육하고 Kymriah^® 치료 후 열 또는 기타 이상반응이 나타날 경우 신속히 치료기관으로 재방문하는 것이 중요하다고 명시한다.


■ Kymriah^® (tisagenlecleucel) 승인 과정
FDA는 Kymriah^®를 우선심사(priority review)하였고 혁신의약품(breakthrough therapy)으로 지정하였다. Kymriah^®의 승인신청은 coordinated, cross-agency 방식으로 검토되었다. Clinical review는 FDA의 혈액종양센터(Oncology Center of Excellence)에서 진행하였고 생물의약품국에서 그 외의 다른 부분을 검토하여 최종 승인 결정을 내렸다.

장기적인 안전성 평가를 위하여 제조사인 노바티스^ⓒ는 Kymriah^® 치료 환자를 대상으로 시판 후 관찰 연구(post-marketing observational study)를 진행해야 한다.


출처: MedicalNewsToday