모든 유전자 돌연변이가 나쁜 것은 아님을 증명하는 새로운 연구가 발표되었다. 이 연구에 따르면, 종양 억제 유전자인 p53의 변이로 췌장 종양에 대한 억제 효과가 더욱 커진다는 것이 밝혀졌다.

p53 단백질은 17번 염색체에 위치한 p53 유전자에 의해 발현되며 종양의 발생을 억제한다. p53 단백질은 세포 스트레스에 대응하여 DNA 수선, 세포 사멸(apoptosis) 또는 세포예정사(programmed cell death)를 촉발시키며, 손상된 DNA를 가진 세포가 성장, 복제되는 것을 막기 위해 세포주기를 차단(cell cycle arrest)한다. 이를 통해 종양의 발생을 예방하도록 돕는다.

따라서 p53 유전자에 돌연변이가 생긴 경우 종양의 발달이 촉진된다. 그러나 미국 스탠포드 의과대학 유전학과의 Laura Attardi 박사 연구팀에 따르면, p53에 특정 돌연변이가 일어난 쥐에서 돌연변이가 발생하지 않은 쥐에 비해 췌장 종양이 생길 가능성이 유의하게 낮다는 것을 발견하였다. p53 유전자의 돌연변이가 p53 유전자를 '강력한 종양 억제인자(super tumor suppressor)'로 만드는 “반대의 효과”를 확인한 것이다. 이 연구는 Cancer Cell 에 게재되었다.


■ p53 돌연변이, 최고의 효과를 나타내
연구진은 췌장암이 걸리기 쉬운 쥐에서 다양한 p53 유전자 돌연변이의 영향을 분석하였다. 이 중 전사활성화 도메인인 TAD2에 발생한 한 돌연변이가 췌장 종양의 발달을 중단시키는 것을 발견하였다. 정상적인 기능을 하는 p53 유전자를 가지고 있는 쥐의 40%에서 췌장암이 발생하였으나 p53-TAD2 돌연변이 쥐에서는 췌장암이 발생되지 않았다.

이에 대해 Attardi 박사는 p53 돌연변이 쥐는 절대 암에 걸리지 않는다고 말하는 것이 아니며 특정 돌연변이가 종양의 발달을 억제하는데 강력한 효과를 나타냄을 시사한다고 하였다.

또한 연구진은 p53의 활성이 낮은 경우 암이 유발될 수 있지만 너무 과도한 경우에도 배아의 성장(embryonic development)이 방해될 수 있다고 지적한다. 그러나 p53-TAD2 돌연변이는 이러한 균형을 잘 유지하고 있으며, Attardi 박사는 이에 대해 p53-TAD2 돌연변이가 최고의 효과를 나타낸다고 설명했다. 배아가 별다른 영향을 받지 않고 성장할 수 있으며, 성체가 된 후에는 종양의 성장에 대한 저항성이 매우 강화된다는 것이다.


■ 새로운 항암 치료제로서의 가능성
심화 연구에서 연구진은 p53-TAD2 돌연변이가 종양 형성을 억제하는 일련의 과정을 촉진시킨다는 것을 발견하였다. 이 돌연변이는 Ptpn14 단백질을 활성화시킴으로써 Yap 단백질의 활성을 억제하여 세포가 암성(cancerous)으로 전환되는 것을 막는다.

연구진은 인간의 암 유전자 데이터를 분석한 결과, 기타 p53 유전자 돌연변이로 인해 Yap 단백질의 활성이 증가하는 것을 발견했으며 이를 Yap 단백질이 암 발달에 관여한다는 증거로 제시하였다.

Attardi 박사는 이 p53-Ptpn14-Yap 축을 암 발달의 중심 작용기전으로 생각한다고 하면서, p53이 다양한 종양 억제 과정에 영향을 미치며 Yap과 같은 중심 단백질에 영향을 주게 되면 다양한 암 발생 과정을 조절할 수 있게 되어 세포의 행동에 광범위한 영향을 줄 수 있다고 설명한다.

연구진은 p53 유전자 돌연변이가 p53 단백질의 종양 억제 능력을 향상시킬 수 있는 경로를 확인했다고 하면서 이를 통해 새로운 항암제를 개발할 수 있다고 밝혔다. Attardi 박사는 Yap이 매우 강력한 종양유전자(oncogene)임은 분명하다고 하면서, 향후 연구에서 p53 단백질이 제 기능을 하지 못할 때 Yap 단백질을 억제하는 항암제 개발에 중점을 두어야한다고 제안했다. 또한 연구진은 p53-TAD2 돌연변이가 다른 종류의 암 발생도 중지시킬 수 있는 지에 대해 연구할 계획이라고 밝혔다.


출처: MedicalNewsToday