균류 유래(fungus-derived) 또는 친지질성(lipophilic) statin이 합성(synthetic) 및 친수성(hydrophilic) statin에 비해 알츠하이머의 위험을 감소시킬 것이라는 예상과 달리, 약 50만명의 환자를 대상으로 알츠하이머의 위험에 대한 각 statin별로 다른 효과를 확인하고자 했던 대규모 연구에서 균류 유래 또는 친지질성 statin이 더 나은 결과를 나타내지 않았다. Simvastatin에 초점을 맞췄을 때, 오히려 균류 유래 또는 친지질성 statin이 합성 및 친수성 statin보다 알츠하이머 병의 위험을 약간 높이는 것과 연관성이 있다고 하였다.

이 연구의 책임저자(senior author)인 캐나다 McGill 대학교 Paul Brassard 박사는, 알츠하이머 병은 하나의 독립된 질환이 아니며 혈관 동태학(vascular ethology)의 영향을 받는다고 지적하였다. 그는 혈관질환을 감소시킨다고 알려져 있는 statin에 의해 알츠하이머 병의 위험이 조절될 수 있다는 가설을 세웠다고 하면서, “statin과 알츠하이머 병 위험성에 관한 문헌은 약간의 유익성이 있다는 연구들과 아무런 영향을 주지 않는다는 결과들이 혼재되어 있다. 그러나 이 데이터는 주로 관찰연구(observational study)에서 도출된 것으로 방법론적인 문제를 늘 안고 있다. 또한 statin을 복용하는 일부 환자들이 기억력의 문제를 호소하지만, 이와 관련한 연구들의 메타 분석은 뚜렷한 결론에 이르지 못했다. 또한 기억력의 문제는 알츠하이머 병의 임상적 진단과 다를 수 있으므로 statin이 기억력과 알츠하이머 병에 긍정적인 또는 부정적인 영향을 미치는지는 알 수 없다”고 말했다.

Neurology 에 온라인으로 게재된 이번 연구는 알츠하이머 병의 위험에 대한 statin의 전반적인 효과를 다룬 것은 아니며, 여러 유형의 statin 간에 위험이 다른 지에 초점을 맞추었다.


■ Statin 비교 연구
연구진은 statin이 다양한 방법으로 분류될 수 있다고 설명하였다. 그 중 하나는 lovastatin, pravastatin, simvastatin과 같은 균류 유래 statin을 type 1으로, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin과 같은 합성 statin을 type 2로 나누는 것이다.

일부 실험연구(experimental study)에서는 type 1(균류 유래) statin이 type 2(합성)에 비해 혈관-뇌 장벽(BBB, blood-brain barrier) 투과성이 높아 뉴런 내의 콜레스테롤 수치를 낮추고 신경섬유 변성을 예방할 수 있다는 점에서 잠재적인 신경보호효과를 더 나타낼 수 있을 것으로 제시하였다.

반면 다른 연구에서는 친지질성 statin이 친수성 statin보다 BBB 투과 가능성이 더 높다고 가정하였으며, 결과에서도 친지질성 statin이 뇌 조직에서 더 높은 농도를 나타냈다. Brassard 박사는 타당도가 높은(well-validated) 임상 데이터베이스인 UK Clinical Practice Research Datalink를 사용한 대규모 관찰연구에서 각각의 statin이 알츠하이머 병의 발생 위험에 미치는 여러 가지 영향과 관련되어 있는지를 살펴보았으며 개별 요인의 다양성을 보정하였다고 말했다.

연구진은 1994년과 2012년에 statin을 새로 처방 받았고 2015년까지 추적관찰된 60세 이상의 환자 465,085명의 데이터를 분석하였다. Statin은 유형(균류 유래 또는 합성) 및 친지질성, 강도(potency)에 따라 연속적으로 분류되었다.

18년간의 연구기간 동안 7,669명의 알츠하이머 병 환자가 발생하였으며 발병률은 1000인년(person-year) 당 2.65명이다.

1차 분석 결과, 균류 유래 statin (type 1)은 합성 statin (type 2)에 비해 알츠하이머 병의 위험 증가와 관련이 있었다(hazard ratio [HR] 1.09, 95% [CI] 1.03-1.15). 그러나 두 유형의 statin에 혼합 노출된 환자, 즉 statin을 전환한 환자를 개별 카테고리로 분류하였을 때에는 균류 유래 statin과 합성 statin의 알츠하이머 병 위험은 유의미한 차이를 보이지 않았다.

친지질성 statin은 친수성 statin에 비해 알츠하이머 병 위험의 상승과 연관성을 보였으며([HR] 1.18; 95% [CI] 1.09-1.27), statin의 강도는 위험을 수정하지(modify) 못했다.

연구진은 type 1과 친지질성 statin에서 관찰된 약간의 위험 증가는 현재까지 생물학적 근거가 없는 예상치 못했던 결과라고 말했다. 활성 대조군과의 비교와 성향점수(propensity score)에 따른 보정에도 불구하고, 이러한 결과는 잔류 교란(residual confounding)에 의해 부분적으로 설명될 수 있다.

개별 statin 약물 중 오직 simvastatin (균류 유래인 lovastatin의 유도체로 semi-synthtic statin임)만이 atorvastatin에 비해 알츠하이머 병의 위험이 높았으며, 연구에 사용된 유일한 균류 유래 statin인 pravastatin에서는 이러한 위험이 분명하지 않았다. 그러나 simvastatin의 위험은 일관성이 없었으며 3년 이상 statin을 복용한 경우 유의한 결과를 나타내지 않았다.


■ Simvastatin이 주범?
Johns Hopkins 의과대학 Sevil Yasar 박사와 University of California, San Francisco 및 Kaiser Permanente 소속 Rachel Whitmer 박사는 전향적 연구들에 대한 두 건의 메타 분석에서 statin이 약간의 신경보호효과와 연관성을 나타내었음에도 불구하고, 관찰연구들에서 statin이 알츠하이머 병에 미치는 영향에 대한 결과가 혼재되어 있다고 지적했다. 이는 오직 하나의 RCT (randomized clinical trial; the Heart Protection Study of simvastatin)만이 치매(dementia)를 평가지표(endpoint)로 포함하였으며, 이 연구에서 simvastatin은 치매 예방에 효과가 없는 것으로 나타났다.

또한 2012년 미국 FDA (the US Food and Drug Administration)에서 statin이 인지기능에 잠재적으로 해로운 영향을 미칠 수 있다는 새로운 경고 문구를 발표했지만, 이후 25개의 RCT에 대한 메타 분석에서는 statin이 인지기능에 영향을 미치지 않음을 확인했다고 지적하였다.

위의 편집자들은 균류 유래 및 친지질성 statin에서 약간의 위험이 상승됨을 관찰한 이번 연구결과는 “simvastatin에 의해 설명될 수 있는 가능성이 가장 크며, 이는 모든 statin 계 약물 중 균류 유래 및 친지질성인 statin이 가장 많고 simvastatin 투여 시에만 알츠하이머 병의 위험이 상승되었기 때문”이라고 말했다.

그러나 이들은 simvastatin과 다른 statin의 차이에 대한 이유가 분명하지 않다고 말한다. 그들은 simvastatin이 간에서 활성화되는 prodrug이므로 간에서의 활성화 정도 때문에, 또는 다른 statin이나 지질 조절의 강도와 비교하여 뇌장벽 투과율이 높은 특성 등에 의해 설명될 수 있다고 제안하였다.


■ 연구 고찰
Brassard 박사는 “여러 유형의 statin 사이에 알츠하이머의 위험이 약간씩 다르게 나타났다”고 하였으며, “이전의 연구에서 균류 유래 및 친지질성 statin이 알츠하이머 병의 위험을 더 낮출 수 있다고 제안하였지만 실제로는 위험이 약간 더 높은 것으로 나타났다”고 말했다. 그러나 다른 종류의 statin으로 전환한 환자들을 제외한 후에는 이러한 차이가 감소되었다고 하였다.

따라서 그는 이번 연구의 결과가 statin의 개별 유형간에 유의한 차이가 없음을 의미한다고 하였으며, 임상의가 statin을 선택할 때 알츠하이머 병의 위험에 대한 영향을 고려하지 말아야 한다고 말했다.

그러나 연구진은 statin의 특성 사이에 관찰되는 알츠하이머 발병 위험에 대한 어느 정도의 변동성은 이질적인 신경보호효과의 가능성에 있어 향후에 연구될 필요가 있다고 결론지었다.

Sevil Yasar 박사와 Rachel Whitmer 박사 또한 마찬가지로 해결되지 않은 많은 의문점들이 남아있으며, 답을 찾기 전까지는 균류 유래 및 합성 statin이 심혈관계 및 뇌혈관 질환을 예방하기 위해 모두 사용되어야 한다고 결론지었다.

Yasar 박사는 연구진이 ‘균류 유래 vs 합성’의 statin 비교연구에서 약물을 전환한 환자들을 배제한 민감도 분석을 수행했으며 이들 약물의 효과 차이는 유의하지 않았으나, 친지질성-친수성 statin에 대해서는 민감도 분석을 수행하지 않았다”고 하면서 앞으로 이 부분을 좀 더 자세히 살펴볼 필요가 있다고 말했다.

또한 그녀는 “이 연구를 통해 한 종류의 statin이 다른 종류보다 더 낫거나 더 나쁘다고 단정지을 수는 없다고 생각한다”고 하면서 statin 자체가 어떤 보호효과와 연관되어 있는 지에 대한 정보를 얻기 위해서는 statin이 아닌 대조군을 설정하는 것이 좋을 것 같다고 하였다. 아마도 향후 연구에서는 statin이 아닌 지질강하제를 복용한 환자군을 포함할 수 있으며 이는 가장 좋은 비교군이 될 것이라고 밝혔다.

Yasar 박사는 “우리가 가지고 있는 데이터를 바탕으로 뇌졸중 및 심근경색을 감소시키는 능력에 따라 statin을 선택해야 한다”고 말했다. 그녀는 인지기능 및 알츠하이머 병에 미치는 영향에 대해 상충되는 연구 결과가 있으며 알츠하이머 병의 위험에 따라 특정 statin을 선택 또는 제외할 만한 충분한 근거가 있다고 생각하지 않는다고 하였다.