급성 림프구성 백혈병은 소아백혈병의 가장 흔한 형태로, 미국에서는 소아백혈병 환자 4명 중 3명이 이에 해당된다. 새로운 연구에 따르면, 빵효모에서 분리된 물질이 어떤 방식으로 급성 림프구성 백혈병의 치료에 도움을 줄 수 있는지 밝혀냈다.

급성 림프구성 백혈병(ALL, Acute lymphoblastic leukemia)은 골수에 있는 미성숙 백혈구인 림프모구(lymphoblast)에 발생한 암으로, 너무 많은 림프모구가 생성되어 정상적으로 성숙된 백혈구, 적혈구 및 혈소판이 부족해져 빈혈 및 감염을 일으키게 된다.

5세 미만의 유아에서 급성 림프구성 백혈병 발생의 위험이 가장 큰 반면, 이로 인해 사망하는 대부분은 성인환자들이다. 2017년에는 미국 아동 및 성인에서 약 5,970명의 급성 림프구성 백혈병 환자가 새로 진단되어 이중 1,440명이 사망할 것으로 추정된다.

항암 화학 치료(chemotherapy)는 급성 림프구성 백혈병의 1차 선택요법이며, 이외에도 조혈모세포 이식, 방사선 치료, 수술 및 표적 약물 등의 치료법이 있다.

■ 보다 안전한 치료법을 찾아내기 위한 노력
이 연구의 공동저자인 브라질 Sao Paulo 주립대 약학대학의 Gisele Monteiro 교수에 따르면, 대장균 및 Erwinia chrysanthemi 으로부터 분리된 L-asparaginase라는 효소가 급성 림프구성 백혈병의 치료에 수십 년간 사용되어왔다고 한다. Monteiro는 이 세균효소(bacterial enzyme)로 치료시 관해율(remission rate)을 높일 수 있으나 약 25%의 환자에서 경-중증(mild-severe)의 면역반응을 유발할 수 있다고 지적했다. 따라서 급성 림프구성 백혈병의 치료를 위해서 독성이 적은 생물약제가 요구된다.

Scientific Reports 에 발표된 이 연구에서 Monteiro 교수와 연구진은 비 세균성(non-bacterial)이며 빵효모 또는 맥주효모로 더 잘 알려진 Saccharomyces cerevisiae 에서 L-asparaginase-유사 효소를 분리하는 방법을 밝혔다. 이 연구의 공동 저자인 브라질 Sao Paulo 주립대 생명과학연구소의 Marcos Antonio de Oliveira는 "이 프로젝트의 목표는 효소를 생산하는 것이 아니라 세균성 효소에 내성을 가진 환자들에게 사용하기 위해 미생물에서 바이오의약품의 새로운 공급원을 찾는 것"이라고 말했다.

■ 효모로부터 L-asparaginase-유사 효소를 분리해
연구진은 asparaginase를 분비하는 것으로 알려진 여러 곰팡이류의 게놈을 분석하기 위해 생물정보학적(bioinformatics) 도구를 사용했다. 이 연구팀은 L-asparaginase와 유사한 효소를 코딩하는 S.cerevisiae 의 ASP1 유전자를 확인했다. 제1저자인 Sao Paulo 주립대 약학대학의 Iris Munhoz Costa는 박테리아와 달리 효모는 진핵생물(사람 세포와 마찬가지로 유전물질로 구성된 핵을 막으로 둘러싼 구조를 가짐)이므로, 효모 유래 효소가 세균 유래 효소보다 중증의 면역반응을 유발할 가능성이 적다고 가정했다. 이에 따라 연구진은 ASP1 유전자를 복제하고 유전공학기술을 통해 대장균에서 효모 유래의 L-asparaginase를 정제된 형태로 생산하도록 만들었다.

Costa는 "이렇게 얻어진 재조합 단백질로 2차 구조를 규명하고 촉매활성부위(catalytic site)라고 불리는 중요한 부위를 확인하기 위한 연구를 수행했다. 마침내 in vitro(시험관 내)에서 효능을 평가했다"고 말했다.

■ 정제된 효모 유래 L-asparaginase는 독성 유발이 적어
연구진은 세 종류의 인간 백혈병 세포(human leukemia cells)에서 대장균의 L-asparaginase 및 효모 유래의 정제된 L-asparaginase을 가지고 시험한 결과 첫 번째 종류에서는 asparagine을 정상적으로 생산하지 못하였고(MOLT4), 두 번째 종류에서는 정상 수준으로 asparagine을 생성하였으며(REH) 나머지 종류(대조군)에서는 비-악성종양이 생성되었다(HUVEC).

연구진은 정제된 효모 유래 L-asparaginase가 약 70-80%의 MOLT4 세포를 죽인 반면 대장균 유래 L-asparaginase는 90%를 죽였다는 사실을 발견했다. HUVEC 세포에서는 효모 유래의 정제된 L-asparaginase가 대장균 유래의 L-asparaginase보다 독성이 덜한 것으로 밝혀졌다. 연구진은 REH 세포에서는 L-asparaginase가 효과적이지 않다고 하였다.

따라서 연구진은 효모 유래 L-asparaginase가 급성 림프구성 백혈병에 보다 안전하고 효과적인 치료법일 수 있다는 연구결과를 발표했다.

Gisele Monteiro 교수는 이 연구를 통해 S.cerevisiae 의 L-asparaginase가 백혈병 세포를 효율적으로 파괴시키면서 더 낮은 독성을 가지고 있다는 특징을 알 수 있다고 하였다.

연구진은 향후 다양한 종류의 세포에서 효모 유래 L-asparaginase가 나타내는 면역반응뿐만 아니라 효모 유래 L-asparaginase의 독성에 대한 심화된 in vitro 연구를 수행할 계획이다. 이후 연구진은 효모 유래 L-asparaginase가 급성 림프구성 백혈병의 동물 모델에서 어떻게 작용하는지 연구하게 될 것이다.


출처: MedicalNewsToday