전세계적으로 장기기증은 필요한 환자 수에 비해 턱없이 적게 이루어진다. 장기를 기증받는다 하더라도 거부반응으로 인해 임상적인 효과를 보지 못하는 경우도 많다. ‘장기이식 위기(crisis)’에 대한 대응책으로 떠오르는 치료법이 줄기세포이다. 이식거부 반응을 감소시켜 치료범위가 확장된 ‘universal stem cell’을 소개한다.

지금까지는 면역거부반응을 피하기 위해 이식이 필요한 사람의 성체세포에 줄기세포 성질을 부여한 ‘유도만능줄기세포(iPSC)’를 이용하였다. 인체는 외부에서 이식한 조직을 잠재적인 항원으로 인지하여 대항하기 때문에 iPSC를 이용한다면 거부반응이 최소화될 수 있을 것이라는 생각에서 비롯된 치료방법이었다. 하지만 iPSC에서도 꾸준히 거부반응이 나타났다. 뿐만 아니라 iPSC는 만드는 과정이 매우 까다로워 재생산되기 어렵다.

미국 UCSF (University of California, San Francisco) 연구진은 유전적으로 변형된 만능줄기세포(pluripotent stem cell)를 이용한다면 인체의 면역거부반응을 회피할 수 있을 것이라고 예측하였다.

수석저자인 Tobias Deuse 박사는 "iPSC는 품질관리(quality control)가 되지 않는다는 점과 더불어 재현성(reproducibility)이 매우 낮다는 중요한 한계점을 가지고 있다. 세포의 재프로그래밍(reprogramming)에 영향을 미치는 요소가 어떤 것인지는 아직 밝혀지지 않았으며 대부분의 과학자들은 탄탄한 근거를 갖추지 못한 기술이라고 생각한다”고 최근 Nature Biotechnology에 발표하였다. 이러한 이유로 맞춤형 iPSC 치료는 현재 거의 중단된 상태라고 한다.

UCSF 연구진은 만능으로 분화할 수 있는 “universal stem cell”이라는 새로운 접근을 이용하여 해결책을 제시하였다. Universal stem cell은 어떤 유형의 세포로도 분화 가능하며 수혜자에게 면역거부반응을 일으키지 않는다.

■ 완벽한 줄기세포의 탄생
Deuse 박사는 “그동안 과학자들은 기존의 만능줄기세포가 모든 성체조직으로 분화할 수 있는 잠재력을 갖추고 있다고 강조하였지만 면역반응을 일으킨다는 문제점을 가지고 있었다”고 말했다. 책임저자인 Sonja Schrepfer 박사는 “면역활성억제 약물을 주입하여 좀 더 수월하게 이식을 할 수도 있지만 이는 환자를 감염이나 암에 더 취약해지게 만들 수 있다”고 말했다.

이와 같은 한계점을 극복하기 위해 UCSF 연구진은 유전자 편집 기술인 “CRISPR-Cas9”를 이용하여 3개 유전자를 변형함으로써 면역반응을 회피할 수 있는 새로운 줄기세포를 만들어냈다. 면역계를 활성화시키는 주요 단백질인 MHC Class Ⅰ, Ⅱ에 대한 2개 유전자를 삭제(deletion)하였고 한 개의 유전자를 강화하였다. 그리고 변형된 줄기세포를 마우스에 주입하여 ‘조직적합성 불일치(histocompatibility mismatch)’라는 장기이식 거부반응이 일어나는지 관찰하였다.

이번 실험은 직관적으로 MHC 단백질 코딩 유전자가 없으면 외부물질을 인지할 수 없으므로 면역계 활성이 어려울 것이라는 생각에서 시작되었다. 이렇게 만들어진 세포가 아무런 표지가 없다고 해서 공격을 받지 않는 것은 아니다. 비특이적 항원으로 인식이 될 때에는 자연살해(NK) 세포의 표적이 된다.

■ 치료범위를 넓힌 줄기세포
NK 세포의 공격을 막기 위해 연구진은 세포 표면의 CD47 단백질을 이용하였다. In vitro 및 in vivo에서 CD47은 효과적으로 NK 세포의 공격을 방어하였다. 이러한 결과를 확인한 후, 연구진은 두 개의 변형 유전자와 한 개의 강화된 유전자를 가지고 있는 줄기세포를 마우스에 이식하였다. 이 때, 인체와 유사한 면역체계를 갖추도록 설계한 마우스를 이용하였기 때문에 사람에서 나타날 수 있는 반응을 예측할 수 있었다. 거부반응은 나타나지 않았으며 결과는 성공적이었다.

Deuse 박사는 이번 연구결과에 대해 ‘면역거부반응을 일으키지 않으면서 모든 조직에 이식할 수 있는 최초의 세포’가 탄생했다고 설명했다. 한 발 나아가 연구진은 새로운 만능줄기세포가 다양한 유형의 심장세포로 분화될 수 있도록 하였고 이렇게 얻어진 분화세포를 마우스에 다시 이식하였다. 마찬가지로 성공적이었으며 새로운 심장세포는 혈관과 심근을 형성하였다.

이번 연구를 통해 줄기세포 치료에서 나타나는 거부반응을 막을 수 있는 해결책을 찾았으며 어떠한 맞춤형 치료보다 경제적인 비용으로 많은 사람들에게 의료혜택을 줄 수 있을 것으로 기대된다.